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正在播放天海翼搜查官无月丁香 Nature|辩“HADC3”可决炎症之阴阳

目前,新冠病毒肆虐全球,一些患者因为炎症因子风暴出现败血症症状,HDAC3对于炎症的阴阳调节功可能对COVID-19的治疗也有一定的意义。希望人类早日战胜新冠!

首先,研究了HDAC3催化活性在体外对急性LPS刺激的转录反应中的作用。

小编有话说

HDAC3作为炎症性配体具有广泛的意义。在这项研究中,研究人员使用了多种先进的基因组技术来分离和定位HDAC3。发现这种蛋白质主要起酶的作用,是一种在体内引起不同反应的催化剂。该研究课题组发现HDAC3在不同酶状态之间切换的机制,这种能力既可以激活也可以抑制炎症反应,是一种阴阳型的存在。

该研究证明了HDAC3与共抑制复合物NCoR1和NCoR2的差异结合功能影响HDAC3的选择性酶促参与,且由ATF3或ATF2选择性地进行协调(图6e)。

其次,研究人员使用了多种先进的基因组技术分离和定位HDAC3。

基于机器学习的转录因子结合分析,ATF2被鉴定为DA非依赖性位点上最具有统计学意义的阳性共结合伴侣,而ATF3被预测为最可能与DA依赖性基因的结果有关的转录因子(图5a)。AP-1家族的其他成员没有显示出如此强大的差异结合亲和力(图5b)。在经过LPS处理的巨噬细胞中正在播放天海翼搜查官无月丁香,ATF2在DA依赖性HDAC3调控位点更为丰富(图5c)正在播放天海翼搜查官无月丁香,而在DA依赖性基因附近的HDAC3结合位点正在播放天海翼搜查官无月丁香,ATF3更为丰富(图5d)。进一步的研究说明正在播放天海翼搜查官无月丁香,ATF2和ATF3基因组占有率的差异决定了LPS对HDAC3转录调控的阴阳功能正在播放天海翼搜查官无月丁香,且转录因子p65募集在促炎基因的DA非依赖性激活中具有特定作用。

为了确定HDAC3是否具有与其脱乙酰酶活性无关的功能。研究人员培养了骨髓特异性敲除HDAC3(MHD3KO)的小鼠骨髓衍生巨噬细胞(BMDM)正在播放天海翼搜查官无月丁香,并构建了在残基298处突变使酶失活的HDAC3(Y298F)突变体或野生型HDAC3(WT)。

炎症是先天免疫系统采用的高度复杂的防御机制正在播放天海翼搜查官无月丁香,通常表现为红、肿、热、痛和功能障碍正在播放天海翼搜查官无月丁香,也包括血流和血管通透性的变化以及白细胞的迁移。如果调节得当正在播放天海翼搜查官无月丁香,炎症反应会迅速并精确地定位并消除危险正在播放天海翼搜查官无月丁香,然后再进行有助于去除受损组织的消炎过程正在播放天海翼搜查官无月丁香,从而使身体开始愈合和修复。因此正在播放天海翼搜查官无月丁香,适当的炎症反应正在播放天海翼搜查官无月丁香,对机体是有利的。

HDAC3的DA依赖性功能在调节急性全身性炎症中的重要性。

1. Nguyen, H.C.B., Adlanmerini, M., Hauck, A.K. et al. Dichotomous engagement of HDAC3 activity governs inflammatory responses. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2576-2

前期研究表明:一方面正在播放天海翼搜查官无月丁香,HDAC3与核受体共受体1和2(NCoR1/ 2)相互作用来发挥其脱乙酰酶活性正在播放天海翼搜查官无月丁香,修饰组蛋白,使转录抑制。另一方面,HDAC3的整体丢失也会导致促炎基因转录受阻,其机制目前尚不清楚。

原标题:Nature|辩“HADC3”可决炎症之阴阳

图2 Nature. 05 August 2020[1]

HDAC3以脱乙酰氨基酶(DA)无关的方式激活LPS刺激的炎症基因表达

图4 DA无关基因附近的增强子处的HDAC3ChIP-seq数据的平均密度

HDAC3在不依赖DA和依赖DA的LPS反应基因上的差异募集和转录功能

随后,建立了急性LPS刺激模型。如预期的那样,LPS诱导了控制巨噬细胞的实质性变化,包括经典炎症标记(如IL-6,IL-1a,IL-1b和Nos2)的上调。LPS刺激后上调的基因依赖于HDAC3,但不依赖其酶促活性(图3e)。该图谱包括促炎基因,例如编码细胞因子产生和NF-κB信号传导激活的基因(图3f)。

图1 炎症反应信号通路[2]

接着,研究HDAC3选择性酶活性的具体机制,即是否由促进基因组募集的转录因子决定

图6 HDAC3的阴阳功能可在体内协调对内毒素的炎症反应

本文转载自公众号BioImmunology,作者S. Yi。

2. 王晓晨, 吉爱国. NF-κB信号通路与炎症反应[J]. 生理科学进展, 2014, 45(001):68-71.

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图5 HDAC3酶活性的参与是由ATF2和ATF3的差异募集决定的

图3 HDAC3以脱乙酰氨基酶无关的方式激活LPS刺激的炎症基因表达

研究人员新建了NSDAD小鼠,即突变NDACR1/2的脱乙酰酶激活域(DAD)从而使小鼠HDAC3降低了酶催化活性,抑制其激活。与对照小鼠相比,MHD3KO小鼠在很大程度上免受急性内毒素致死性的影响,而在注射LPS后28小时内NSDAD小鼠死亡(图6a)HDAC3的缺失消除了对照小鼠和NSDAD小鼠中LPS刺激的DA独立基因的激活,这些基因具有促炎反应的特征(图6b,c)。此外,HDAC3酶活性的抑制作用可能通过HDAC3介导的DA依赖性促炎性介质的过度激活而使小鼠对内毒素休克敏感(图6d)。

但是,炎症因子的升高和降低有时也会难以控制。炎症因子升高得不到控制时,会引起诸如败血性休克之类的事情,这种不受控制的“细胞因子风暴”会导致体内多个器官衰竭,在新型冠状病毒COVID-19的感染患者中也得到了广泛报道。因此,过度的炎症反应也可能对人体造成损害。

参考文献:

HDAC3酶活性的参与是由ATF2和ATF3的差异募集决定的

那么,什么分子控制着炎症反应的进程?从而使炎症在体内发挥保护或损害的功能?

主要通过染色质免疫沉淀,然后对HDAC3进行了高通量测序(ChIP-seq)分析。发现LPS刺激在先前鉴定的DA依赖性基因的转录起始位点的100kb(kb)内大大增加了HDAC基因组占有率(图4a),而HDAC3结合在DA依赖性基因附近未发生变化(图4b)。进一步采用全局连续测序(GRO-seq)和乙酰化组蛋白H3赖氨酸27(H3K27Ac)ChIP-seq来评估HDAC3结合位点的功能。

宾夕法尼亚大学医学院的MitchellA. Lazar及其研究团队今年8月在Nature 上发表了题为“Dichotomousengagement of HDAC3 activity governs inflammatoryresponses”的文章,他们现已鉴定出一种称为组蛋白脱乙酰基酶3(HDAC3)的蛋白质,作为一种酶,它是免疫系统对感染导致的炎症反应的“阴阳”调节剂。

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